Ресвератрол

В этой статье речь пойдет о ресвератроле и его влиянии на здоровье человека. Материал сложный для понимания, но...

Резюме

  • Ресвератрол - это полифенольное соединение, которое содержится в арахисе, винограде, красном вине и некоторых ягодах.
  • При приеме внутрь ресвератрол хорошо усваивается людьми, но его биодоступность относительно низкая, поскольку он быстро метаболизируется и выводится из организма.
  • В доклинических исследованиях было показано, что ресвератрол обладает многочисленными биологическими активностями, которые могут быть применены для профилактики и/или лечения рака , сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.
  • Хотя ресвератрол может ингибировать рост раковых клеток в культуре и у некоторых видов животных, неизвестно, может ли он предотвращать и/или способствовать лечению рака у людей.
  • Первоначально считалось, что присутствие ресвератрола в красном вине отвечает за полезные сердечно-сосудистые эффекты красного вина. Два рандомизированных плацебо- контролируемых исследования показали, что однолетнее употребление виноградной добавки, содержащей ресвератрол 8 мг/день, улучшало воспалительный и атерогенный статус у субъектов с риском сердечно-сосудистых заболеваний, а также у пациентов с установленной ишемической болезнью сердца. Тем не менее, в настоящее время нет никаких доказательств того, что содержание ресвератрола в красном вине обеспечивает какое-либо дополнительное снижение риска, помимо того, что связано с содержанием алкоголя и других винных полифенолов.
  • Введение ресвератрола увеличило продолжительность жизни дрожжей, червей, плодовых мух, рыб и мышей, которых кормили высококалорийной диетой, но неизвестно, будет ли ресвератрол иметь аналогичные эффекты у людей.
  • Экспериментальные исследования на животных показали, что ресвератрол может быть нейропротектором и оказывать положительный эффект, в плане профилактики и/или лечения нейродегенеративных заболеваний. Однако клинические испытания на здоровых или когнитивных пожилых людях в настоящее время очень ограничены.
  • В рандомизированных контролируемых исследованиях кратковременное добавление ресвератрола значительно улучшало нарушения метаболизма глюкозы и липидов у пациентов с диабетом 2 типа .
  • Долгосрочное высокое потребление ресвератрола может повлиять на фармакокинетику некоторых лекарств (то есть тех, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 ), потенциально снижая их эффективность или повышая их токсичность.

Вступление

Ресвератрол (3,4', 5-тригидроксистилбен) относится к классу полифенольных соединений, называемых стильбенами (1). Некоторые растения производят ресвератрол и другие стильбеноиды в ответ на стресс, травмы, грибковую инфекцию или ультрафиолетовое (УФ) излучение (2).

Ресвератрол является жирорастворимым соединением, которое встречается как в транс-, так и в цис- молекулярных конфигурациях ( рис. 1 ). Как цис-, так и транс- резвератрол также встречаются в виде глюкозидов, которые связаны с молекулой глюкозы. Одним из основных производных ресвератрола является ресвератрол-3-O-β-глюкозид, также называемый пицеидом ( рис. 1) (3).

ресвератрол-3-O-β-глюкозид

С начала 1990-х годов, когда было установлено присутствие ресвератрола в красном вине (4), научное сообщество изучает влияние ресвератрола на здоровье. В частности, было высказано предположение, что его потребление, как составляющей части красного вина (при умеренном потреблении), может помочь объяснить тот факт, что у французов относительно низкая заболеваемость ишемической болезнью сердца (ИБС), несмотря на потребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров, явление, названное «Французский парадокс (5).

С тех пор сообщения о потенциале ресвератрола для профилактики рака, задержки развития сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, улучшения гликемического контроля при диабете 2 типа и увеличения продолжительности жизни в экспериментальных моделях продолжают вызывать научный интерес.

Метаболизм и биодоступность

Первоначальные исследования фармакокинетики транс- ресвератрола у людей обнаружили только следы неметаболизированного ресвератрола в плазме при пероральном воздействии однократных доз транс- ресвератрола от 5 до 25 мг. Действительно, транс- ресвератрол, по-видимому, хорошо усваивается людьми при пероральном приеме, но его биодоступность относительно низкая из-за его быстрого метаболизма и выведения (6).

После абсорбции резвератрол быстро метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой и/или сульфатом с образованием глюкуронидов, сульфатов и / или сульфоглюкуронидов ресвератрола. Сульфатные конъюгаты являются основными формами метаболитов ресвератрола, обнаруживаемыми в плазме и моче человека (7).

Предварительные исследования показали, что введение однократных пероральных доз 25 мг транс- ресвератрола здоровым добровольцам приводило к пиковым концентрациям общего ресвератрола в крови (то есть транс-ресвератрола и его метаболитов) примерно через 60 минут, примерно при 1,8-2 мкмоль/литр (мкМ), в зависимости от того, вводился ли ресвератрол в вино, овощной сок или виноградный сок (8, 9).

Исследование на 40 здоровых субъектах, получавших однократные возрастающие дозы перорального транс- ресвератрола (то есть 0,5 г, 1 г, 2,5 г и 5 г), показало, что концентрации неметаболизированного ресвератрола в плазме достигли пика между 0,8 и 1,5 часами после введения ресвератрола на уровнях в диапазоне от 0,3 до 2,3 мкМ (10).

Следует отметить, что эти значения были заметно ниже значений, используемых для выявления химиопрофилактических эффектов ресвератрола в экспериментах in vitro (> 5 мкМ). Напротив, после однократного перорального приема 5 г транс- ресвератрола пиковые концентрации в плазме некоторых конъюгатов ресвератрола оказались примерно в два-восемь раз выше, чем концентрации неметаболизированного ресвератрола (10).

Кроме того, по сравнению с введением однократной дозы повторное потребление транс- ресвератрола в дозе 5 г / день в течение 29 дней приводило к значительно более высоким пиковым концентрациям транс- ресвератрола и двух конъюгатов ресвератрол-глюкуронида в плазме (11).

Повторные дозы 1 г / день транс- ресвератрола (доза с меньшей вероятностью может вызывать побочные эффекты) могут привести к максимальной концентрации в плазме около 22 мкМ для ресвератрол-3-O-сульфата (наиболее распространенного сульфатного конъюгата у людей) и около 7-8 мкМ для типичных моноглюкуронидных конъюгатов (12).

В нескольких исследованиях изучалось влияние пищевой матрицы на всасывание и / или биодоступность ресвератрола (обзор в 13 ). В одном исследовании сообщалось, что биодоступность транс- ресвератрола из красного вина не отличалась при употреблении вина во время еды (с низким или высоким содержанием жира) по сравнению с употребление вина натощак (14).

Тем не менее, в другом исследовании было обнаружено, что всасывание дополнительного ресвератрола задерживается, но не уменьшается, из-за присутствия пищи в желудке (15). Третье исследование показало, что биодоступность дополнительного ресвератрола была снижена за счет количества жира в рационе, но не за счет совместного приема кверцетина (другого полифенола) или алкоголя (16).

Информация о биодоступности ресвератрола у людей важна, потому что большинство экспериментальных исследований, проведенных до настоящего времени, были «доклиническими», то есть in vitro, подвергая клетки воздействию концентраций ресвератрола, в 100 раз превышающих пиковые концентрации в плазме, наблюдаемые у людей, и животные модели дают очень высокие (не диетические) дозы ресвератрола (13).

В то время как клетки, которые выстилают пищеварительный тракт, подвергаются воздействию неметаболизированного ресвератрола, другие ткани, вероятно, подвергаются воздействию метаболитов ресвератрола.

В настоящее время мало известно о биологической активности метаболитов ресвератрола. Тем не менее, если некоторые ткани способны превращать метаболиты ресвератрола обратно в ресвератрол, стабильные конъюгаты ресвератрола в тканях могут служить в качестве пула в организме, из которого может регенерироваться ресвератрол (6, 12).

Биологическая деятельность

Биологическое значение ресвератрола было прежде всего исследовано в пробирках и культивируемых клетках и, в меньшей степени, на животных. Следует отметить, что в недавней публикации Tomé-Carneiro et al. (13) тщательно рассмотрены наиболее актуальные доклинические исследования, опубликованные в последние десятилетия.

Важно помнить, что многие из обсуждаемых ниже биологических активностей наблюдались в клетках, культивируемых в присутствии ресвератрола в более высоких концентрациях, чем те, которые могут быть достигнуты у людей, потребляющих ресвератрол перорально.

Прямая антиоксидантная активность

В пробирке ресвератрол эффективно удаляет (нейтрализует) свободные радикалы и другие окислители (17, 18) и ингибирует окисление липопротеинов низкой плотности ( ЛПНП ) (19, 20). Было обнаружено, что ресвератрол индуцирует антиоксидантные ферменты , включая супероксиддисмутазу (SOD), тиоредоксин, глутатионпероксидазу-1, гемоксигеназу-1 и каталазу, и/или ингибирует продукцию активных форм кислорода (АФК) с помощью никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфатазы (НАДФН) (NOX) (21).

Тем не менее, имеется мало доказательств того, что ресвератрол является важным антиоксидантом in vivo. При пероральном приеме ресвератрола уровень циркулирующего и внутриклеточного ревератрола у людей, вероятно, будет значительно ниже, чем у других важных антиоксидантов, таких как витамин С, мочевая кислота, витамин Е и глутатион.

Более того, антиоксидантная активность метаболитов ресвератрола, которые составляют большую часть циркулирующего резвератрола, может быть ниже, чем у ресвератрола (22).

Эстрогенная и антиэстрогенная активность

Эндогенные эстрогены - это стероидные гормоны, синтезируемые людьми и другими млекопитающими; Эти гормоны связываются с рецепторами эстрогена в клетках. Эстроген-рецепторный комплекс взаимодействует с уникальными последовательностями в ДНК (элементы ответа на эстроген; ERE), чтобы модулировать экспрессию генов, чувствительных к эстрогену (23).

Химическая структура ресвератрола очень похожа на химическую структуру синтетического агониста эстрогена, диэтилстилбестрола ( рис. 2 ), что позволяет предположить, что ресвератрол может также функционировать как агонист эстрогена, то есть может связываться с рецепторами эстрогена и вызывать сходные реакции на эндогенные эстрогены.

Химическая структера ресвератрола, диэтилстилбестрола и эстрогена

Однако в экспериментах по культивированию клеток было обнаружено, что ресвератрол действует как агонист эстрогена или как антагонист эстрогена в зависимости от таких факторов, как тип клетки, изоформа рецептора эстрогена (ERα или ERβ) и наличие эндогенных эстрогенов (23).

Совсем недавно было показано, что ресвератрол улучшает заживление эндотелиальной раны посредством ERα-зависимого пути в случае повреждения артерий на животных (24).

Биологическая деятельность, связанная с профилактикой рака

Влияние на ферменты биотрансформации

Некоторые соединения не являются канцерогенными, пока они не метаболизируются в организме ферментами биотрансформации I фазы, особенно ферментами цитохрома P450 (2). Ингибируя экспрессию и активность некоторых ферментов цитохрома P450 (25, 26), ресвератрол может помочь предотвратить рак, ограничивая активацию прокарциногенов.

Напротив, повышение активности ферментов детоксикации фазы II обычно способствует выведению потенциально токсичных или канцерогенных химических веществ. Было обнаружено, что ресвератрол увеличивает экспрессию и активность NAD (P) H: хиноноксидоредуктазы-1 (NQO1) в культивируемых клетках (27) и может быть слабым индуктором других ферментов фазы II (28).

Ингибирование пролиферации и индукции апоптоза

После повреждения ДНК клеточный цикл может быть временно остановлен, чтобы обеспечить восстановление ДНК или активацию путей, ведущих к гибели клеток ( апоптозу ), если повреждение непоправимо (29).

Дефектная регуляция клеточного цикла может привести к размножению мутаций, которые способствуют развитию рака. Кроме того, в отличие от нормальных клеток, раковые клетки быстро размножаются и не способны реагировать на сигналы гибели клеток, которые инициируют апоптоз.

Было обнаружено, что ресвератрол вызывает остановку клеточного цикла и / или апоптоз (запрограммированную гибель клеток) в ряде линий раковых клеток (обзор в 13 ).

Ингибирование опухолевой инвазии и ангиогенеза

Раковые клетки проникают в нормальные ткани с помощью ферментов, называемых матриксными металлопротеиназами. Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует активность по меньшей мере одного типа матриксной металлопротеиназы (30, 31).

Чтобы стимулировать их быстрый рост, инвазивные опухоли должны также развивать новые кровеносные сосуды с помощью процесса, известного как ангиогенез. Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует ангиогенез in vitro (32-34) и in vivo (35).

Противовоспалительное действие

Воспаление способствует клеточной пролиферации и ангиогенезу и ингибирует апоптоз (36) . Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует активность нескольких воспалительных ферментов in vitro, включая циклооксигеназы и липоксигеназы (37, 38).

Ресвератрол может также ингибировать провоспалительные факторы транскрипции, такие как NFκB или AP-1 (39, 40).

Биологические мероприятия, связанные с профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний

Ингибирование экспрессии молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM)

Атеросклероз - это воспалительный процесс, при котором липиды откладываются в бляшках (известных как атеромы) в стенках артерий и увеличивают риск инфаркта миокарда (41). Одним из самых ранних событий в развитии атеросклероза является рекрутирование воспалительных лейкоцитов из крови в артериальную стенку молекулами адгезии сосудистых клеток (42).

Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует экспрессию молекул адгезии в культивируемых эндотелиальных клетках (43, 44).

Ингибирование пролиферации клеток гладких мышц сосудов (VSMC)

Пролиферация клеток гладких мышц сосудов (VSMCs) играет важную роль в прогрессировании гипертонии , атеросклероза и рестеноза (когда лечебные артерии снова блокируются). Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует пролиферацию VSMCs в культуре (45-47), а также in vivo (48).

Ресвератрол, по-видимому, снижает пролиферацию VSMC с помощью ERα-зависимого механизма, следовательно, предотвращая сужение сосудов на мышиной модели артериального повреждения (48).

Стимуляция активности эндо-гелиальной синтазы оксида азота (eNOS)

Эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS) представляет собой фермент, который катализирует образование оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках сосудов. NO необходим для поддержания артериальной релаксации ( вазодилатации ), а нарушение NO-зависимой вазодилатации связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (49).

Поскольку было обнаружено, что физиологические концентрации ресвератрола стимулируют активность eNOS в культивируемых эндотелиальных клетках (50-52), ресвератрол может способствовать поддержанию или улучшению эндотелиальной функции.

Ингибирование активации и агрегации тромбоцитов

Агрегация тромбоцитов является одним из первых этапов формирования сгустка крови, который может закупорить коронарную или мозговую артерию, что приводит к инфаркту миокарда или инсульту, соответственно.

Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует активацию и агрегацию тромбоцитов in vitro (53-55).

Биологическая деятельность, связанная с профилактикой и лечением нейродегенеративных заболеваний

Стимуляция нейрогенеза и образования микрососудов

Возрастные изменения настроения и дефицит памяти являются результатом снижения функции гиппокампа у пожилых людей. Было показано, что ресвератрол стимулирует нейрогенез и образование кровеносных сосудов в гиппокампе здоровых старых крыс.

Эти структурные изменения были связаны со значительными улучшениями в пространственном обучении, формировании памяти и функции настроения (56).

Стимуляция клиренса β-амилоидного пептида

Одной из особенностей болезни Альцгеймера (AD) является накопление β-амилоидного пептида в сенильных (амилоидных) бляшках вне нейронов в гиппокампе и коре пациентов с AD (57). Сенильные бляшки токсичны для клеток, что приводит к прогрессирующей нейрональной дисфункции и смерти.

Было обнаружено, что ресвератрол облегчает клиренс β-амилоидного пептида и способствует выживанию клеток в первичных нейронах в культуре и нейрональных клеточных линиях (58-60) . Ресвератрол также уменьшал количество сенильных бляшек в различных областях мозга на модели трансгенной мыши с AD (61).

Ингибирование нейровоспаления

Аномально активированные микроглия и гипертрофические астроциты вокруг сенильных бляшек в мозге БА выделяют цитотоксические молекулы, такие как провоспалительные медиаторы и АФК, которые усиливают образование и отложение β-амилоидных пептидов и дальнейшее повреждение нейронов (57).

Было обнаружено, что ресвератрол способен ингибировать воспалительный ответ, вызванный индуцированной β-амилоидным пептидом активацией микроглии в клеточных линиях микроглии и на мышиной модели отложения церебрального амилоида (62).

У здоровых пожилых крыс, получавших ресвератрол, также отмечалось снижение частоты активации микроглии и гипертрофии астроцитов (56).

Снижение окислительного стресса

Считается, что дисфункция митохондрий и окислительный стресс участвуют в этиологии и / или прогрессировании некоторых нейродегенеративных расстройств (63). Ресвератрол противодействует окислительному стрессу и индуцированной β-амилоидным пептидом токсичности при культивированной нейробластоме (64).

Устойчивость к связанным с окислительным стрессом повреждениям в первичных нейрональных клетках, обработанных ресвератролом, была связана с индукцией гемоксигеназы-1 (HO-1), фермента, который расщепляет прооксидантный гем (65). В экспериментальной модели инсульта ресвератрол ограничивал размер инфаркта во время реперфузии ишемии у мышей дикого типа, но не у мышей, у которых отсутствует ген HO-1 (66).

Кроме того, ресвератрол был способен корректировать экспериментально вызванный окислительный стресс и связанную с ним когнитивную дисфункцию у крыс (67).

Профилактика болезней

Рак

Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует пролиферацию различных линий раковых клеток человека, в том числе рака молочной железы, простаты, желудка, толстой кишки, поджелудочной железы и щитовидной железы (2).

В моделях на животных пероральное введение, местное применение и / или инъекция ресвератрола ингибировали развитие химически индуцированного рака во многих местах, включая желудочно-кишечный тракт, печень, кожу, грудь, простату и легкие (rev. 68, 69 ).

Противораковое действие ресвератрола на моделях грызунов включало снижение клеточной пролиферации, индукцию апоптоза и ингибирование ангиогенеза , роста опухоли и метастазирования (обзор в 13 ).

Тем не менее, в нескольких исследованиях на животных сообщалось об отсутствии эффекта орального ресвератрола в ингибировании развития рака легких, вызванного канцерогенными веществами в сигаретном дыме (70, 71), а исследование введения ресвератрола при раке толстой кишки дало смешанные результаты (72 -74).

В настоящее время неизвестно, может ли ресвератрол быть полезен для профилактики и / или лечения рака у людей. Низкая биодоступность ресвератрола, о которой сообщалось в исследованиях на людях, ограничивает клиническую оценку возможных системных эффектов ресвератрола на здоровье человека (см. Метаболизм и биодоступность).

Тем не менее, в экспериментальном исследовании неметаболизированный ресвератрол и конъюгаты были обнаружены в тканях колоректальной опухоли от 20 больных раком после ежедневного перорального приема 4 или 8 г ресвератрола в течение 29 дней. Ресвератрол, по-видимому, хорошо переносится и значительно, хотя и незначительно, уменьшает пролиферацию клеток по сравнению с исходным уровнем (75).

Микронизированный состав ресвератрола (названный SRT501), предназначенный для увеличения доставки ресвератрола к тканям-мишеням, давался в течение 14 дней 6 пациентам с колоректальным раком и метастазами в печени в небольшом рандомизированном двойном слепом плацебо- контролируемом исследовании (76 ).

Неметаболизированный ресвератрол можно было измерить в печени пяти из шести пациентов, которые потребляли 5 г SRT501, а введение SRT501 привело к усилению обнаружения апоптотического маркера, расщепленного каспазой-3, в тканях опухоли печени. Тем не менее, в нерандомизированном и неслепом исследовании у пациентов с множественной миеломой введение SRT501 было связано с рядом серьезных побочных эффектов, включая почечную недостаточность, так что исследование было остановлено (77).

Поскольку почечная недостаточность является частым осложнением у пациентов с миеломой, неясно, следует ли относить случаи почечной недостаточности исключительно к применению SRT501. Тем не менее, существует необходимость в поиске безопасных способов повышения биодоступности ресвератрола у людей, прежде чем исследовать его предполагаемые преимущества в клинических условиях (6, 78).

Сердечно-сосудистые заболевания

Красное вино и полифенолы

Значительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний было связано с умеренным потреблением алкогольных напитков (79). «Французский парадокс» - наблюдение, что заболеваемость ишемической болезнью сердца была относительно низкой во Франции, несмотря на высокий уровень потребления насыщенных жиров и курение сигарет, - привело к мысли, что регулярное употребление красного вина может обеспечить дополнительную защиту от сердечно-сосудистых заболеваний (80).

Красное вино содержит переменные и обычно низкие концентрации ресвератрола и более высокие концентрации флавоноидов, таких как процианидины. Эти полифенольные соединения продемонстрировали антиоксидантные, противовоспалительные и другие потенциально антиатерогенные эффекты в пробирке и на некоторых моделях атеросклероза на животных (81).

Результаты эпидемиологических исследований по этому вопросу противоречивы. В то время как некоторые крупные проспективные когортные исследования показали, что у пьющих вино риск сердечно-сосудистых заболеваний был ниже, чем у любителей пива или спиртных напитков (82-84), другие не обнаружили никакой разницы (85-87).

Социально-экономические различия и образ жизни между людьми, которые предпочитают вино, и теми, кто предпочитает пиво или ликер, могут объяснить часть дополнительной выгоды, наблюдаемой в некоторых исследованиях: люди, которые предпочитают вино, как правило, имеют более высокие доходы, больше образования, меньше курят и едят больше фруктов и овощей и менее насыщенный жир, чем те, кто предпочитает другие алкогольные напитки (87-92).

Хотя умеренное потребление алкоголя постоянно ассоциируется с уменьшением риска ишемической болезни сердца, пока не ясно, дают ли полифенолы красного вина какое-либо дополнительное снижение риска. Интересно, что в исследованиях, в которых не употреблялось красное вино без алкоголя для грызунов, отмечалось улучшение различных параметров, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (93, 94), а в исследовании под контролем плацебо, проведенном на людях, было установлено, что у пациентов с сердечными заболеваниями, которым вводили экстракт полифенола красного винограда, наблюдалось резкое улучшение функции эндотелия (95).

Вопрос о том, обеспечивает ли увеличение потребления полифенолов из красного вина какие-либо дополнительные сердечно-сосудистые преимущества, помимо тех, которые связаны с содержанием алкоголя в красном вине, требует дальнейшего изучения (96).

Ресвератрол и эндотелиальная функция

Эндотелиальная дисфункция обычно связана с наличием сердечно-сосудистых факторов риска (например, инсулинорезистентности, гипертонии и гиперхолестеринемии) и, как полагают, предшествует клиническим проявлениям сердечно-сосудистых и метаболических нарушений. Эндотелиальная дисфункция характеризуется аномальной вазоконстрикцией, адгезией лейкоцитов к эндотелиальным клеткам сосудов, активацией и агрегацией тромбоцитов, пролиферацией клеток гладких мышц, воспалением сосудов, тромбозом (образованием сгустка), нарушением коагуляции и атеросклерозом (97).

Экспериментальные исследования. Было обнаружено, что ресвератрол оказывает ряд защитных эффектов на сердечно-сосудистую систему in vitro, включая ингибирование активации и агрегации тромбоцитов (53 , 98, 99), стимулирование вазодилатации за счет увеличения выработки оксида азота (NO) (52), и контроль продукции воспалительных липидных медиаторов (38, 100, 101).

Однако концентрации ресвератрола, необходимые для получения этих эффектов, часто выше, чем концентрации, измеренные в плазме человека после перорального приема ресвератрола (9) . Некоторые исследования на животных также показали, что высокие пероральные дозы ресвератрола могут снизить риск тромбоза и атеросклероза (102, 103), хотя одно исследование показало увеличение атеросклероза у животных, получавших ресвератрол (104).

Другие защитные эффекты ресвератрола in vivo включают снижение гипертрофии сердца и снижение артериального давления в различных моделях, а также ограничение размера инфаркта у крыс после инфаркта миокарда (обзор в 13).

Рандомизированные контролируемые исследования. В шестимесячном перекрестном исследовании 34 пациента с метаболическим синдромом были рандомизированы для получения ресвератрола (100 мг/день) в течение трех месяцев либо сразу в начале исследования, либо спустя три месяца.

Добавки ресвератрола привели к улучшению показателей протекания (ящура) плечевой артерии, суррогатного маркера сосудистого здоровья. Тем не менее, ящур вернулся к исходным значениям в течение трех месяцев после прекращения приема ресвератрола (105).

Одним из ограничений исследования было то, что состав ресвератрола содержал дополнительные соединения (то есть витамин D3, кверцетин и фитат рисовых отрубей), которые также могут влиять на функцию эндотелия. Одно рандомизированное, плацебо- контролируемое исследование на здоровых добровольцах с избыточным весом или ожирением (ИМТ, 25-34 кг/м 2 ) показало, что однократная доза транс- ресвератрола (30 мг, 90 мг или 270 мг) улучшала ящурную болезнь сердца около 60 минут, после администрации (106).

Во втором исследовании те же исследователи обнаружили, что улучшения в отношении ящура были одинаковыми, независимо от того, получали ли участники одну дозу ресвератрола (75 мг) или суточную дозу (75 мг/день ресвератрола) в течение шести месяцев (107).

В нескольких дополнительных исследованиях было показано, что ресвератрол улучшает эндотелиальную функцию, уменьшая воспаление сосудов и активацию эндотелия. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование на 41 здоровом пациенте показало, что ежедневные добавки с ресвератролом (400 мг), экстрактом виноградных косточек (400 мг) и кверцетином (100 мг) в течение одного месяца значительно снижали экспрессию интерлейкина 8 (IL-8) и молекулы клеточной адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) в эндотелиальных клетках, что свидетельствует о защитном эффекте против эндотелиальной дисфункции (108).

Ежедневное потребление виноградной добавки, богатой ресвератролом, сравнивали с добавкой винограда, не содержащей ресвератрола, в годичном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 75 человек с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Введение добавки, богатой ресвератролом (ресвератрол: 8 мг/день в течение 6 месяцев, затем 16 мг / день в течение еще 6 месяцев), значительно улучшило профиль циркулирующих маркеров воспаления, снижая уровни С-реактивного белка (СРБ) и некроза опухолей.

Фактор-α (TNF-α), а также уровень тромбогенного фактора, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) (109). Снижение концентрации двух маркеров риска сердечно-сосудистых заболеваний, окисленного липопротеина низкой плотности (oxLDL) и аполипопротеина B (ApoB) через шесть месяцев, также указывает на кардиозащитное действие ресвератрола (110).

Прием пациентами со стабильной ишемической болезнью сердца по той же схеме также улучшал профиль циркулирующих маркеров воспаления и уменьшал экспрессию провоспалительных генов в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) (111).

Также было обнаружено, что экспрессия микроРНК и цитокинов, специфически участвующих в атерогенных и провоспалительных сигналах, снижается в PBMC пациентов с добавками (112) . Наконец, хотя неясно, является ли артериальная гипертензия причиной или следствием эндотелиальной дисфункции, недавний метаанализ рандомизированных контролируемых исследований предположил, что высокие дозы ресвератрола (≥150 мг/не менее одного месяца) могут помочь снизить систолическую кровь давление у людей, подверженных риску сердечно-сосудистых заболеваний (113).

Хотя предварительные исследования на людях предполагают, что ресвератрол может оказывать благотворное влияние на здоровье сердечно-сосудистой системы, в настоящее время нет убедительных доказательств того, что эти эффекты могут быть достигнуты в количествах, присутствующих в одном-двух стаканах красного вина. Для получения дополнительной информации о ресвератроле и сердечно-сосудистых заболеваниях (114).

Долголетие

Известно, что ограничение калорийности увеличивает продолжительность жизни ряда видов, включая дрожжи, червей, мух, рыбу, крыс и мышей (115). У дрожжей ( Saccharomyces cerevisiae ) ограничение калорий стимулирует активность фермента, известного как Silent Information regulator 2 protein (Sir2) или sirtuin (116).

Yeast Sir2 является никотинамид-адениндинуклеотид (NAD) -зависимым ферментом деацетилазы, который удаляет ацетильную группу из ацетилированных остатков лизина в целевых белках.

Предоставление ресвератрола дрожжам увеличивало активность Sir2 в отсутствие ограничения калорийности и увеличивало репликативную (но не хронологическую) продолжительность жизни дрожжей на 70% (117). Кормление ресвератролом также продлевало продолжительность жизни червей ( Caenorhabditis elegans ) и плодовых мух ( Drosophila melanogaster ) с помощью аналогичного механизма (118).

Кроме того, ресвератрол в зависимости от дозы увеличивал продолжительность жизни позвоночных рыб ( Nothobranchius furzeri ) (119). Было также обнаружено, что ресвератрол продлевает продолжительность жизни мышей на высококалорийной диете, так что их продолжительность жизни была аналогична продолжительности жизни мышей, получавших стандартную диету (120). Хотя ресвератрол увеличивал активность Sir2 гомологичного человеческого сиртуина 1 (SIRT1) в пробирке (117), нет эпидемиологических данных, связывающих ресвератрол, активацию SIRT1 и увеличение продолжительности жизни человека.

Кроме того, супрафизиологические концентрации резвератрола, необходимые для повышения активности SIRT1 человека, были значительно выше, чем концентрации, которые были измерены в плазме человека после перорального приема.

Результаты девятилетнего проспективного когортного исследования у более чем 700 пожилых людей (≥65 лет) показали, что у участников, которые были живы в конце исследования, были базовые концентрации общих метаболитов ресвератрола в моче (используемые в качестве биомаркера потребления ресвератрола), аналогичные тем, кто умер во время исследования (121).

На основании отсутствия корреляции с исходными маркерами воспаления, сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваемости раком, а также смертности от всех причин авторы пришли к выводу, что более высокие и более низкие квартили концентраций метаболитов ресвератрола в моче не предсказывают риск хронического заболевания или смертности.

Тем не менее, ключевые эксперты определили несколько ограничений в отношении качества исследования (122, 123). В частности, было подчеркнуто, что использование единичных измерений общих метаболитов ресвератрола в моче на исходном уровне вряд ли будет отражать потребление вина в течение жизни или воздействие диетического ресвератрола (122).

Снижение когнитивных способностей

На мышиной модели болезни Альцгеймера (AD) было показано, что ограничение калорий ограничивает выработку и отложение нейротоксического β-амилоидного пептида в мозге (124). Подобно эффекту ограничения калорий, было обнаружено, что ресвератрол улучшает метаболическую регуляцию ожирения и диабета посредством активации метаболических сенсоров, включая SIRT и AMP-активируемую протеинкиназу (AMPK) (125), а также способствует AMPK -зависимый клиренс β-амилоидного пептида в головном мозге модели с мышами AD (60).

Ресвератрол также продемонстрировал дополнительные нейропротекторные свойства в культивируемых клетках и животных моделях.

Хотя биодоступность ресвератрола для мозга неясна (78), рандомизированное, двойное слепое, плацебо- контролируемое исследование сообщило об увеличении мозгового кровотока в префронтальной коре здоровых молодых людей (в возрасте 18-29 лет) после однократного oral dose of 500 mg of resveratrol.

Тем не менее, прием ресвератрола не улучшал работу в когнитивно сложных задачах, выполняемых в период после введения (126). Совсем недавно совместное введение ресвератрола (200 мг/день) и кверцетина (320 мг /день) в течение 26 недель в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании значительно улучшило показатели функции памяти и улучшило контроль уровня глюкозы в крови у 46 здоровых пожилых взрослых ( в возрасте 50-80 лет; ИМТ 25-30 кг/м 2 ) (127).

Дополнительные данные о потенциале ресвератрола, имитирующего метаболические преимущества ограничения калорий на когнитивное здоровье, могут быть получены в ходе продолжающихся клинических испытаний как на здоровых пожилых людях, так и на пациентах с БА (128).

Лечение болезней

Нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2 типа

У более чем одного из трех взрослых американцев нарушена толерантность к глюкозе (также известная как преддиабет), что повышает риск развития диабета 2 типа (129). Нарушение толерантности к глюкозе связано с резистентностью к инсулину в скелетных мышцах - основной периферической ткани для поглощения глюкозы, опосредованной инсулином, - а также с нарушением секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

Резистентность к мышечному инсулину, которая считается самой ранней стадией развития диабета 2 типа, характеризуется избыточным воздействием липидов, нарушенной передачей сигналов рецепторами инсулина, нарушенным поглощением глюкозы, митохондриальной дисфункцией, сниженным окислением жирных кислот и повышенной экспрессией про- воспалительные цитокины.

В исследованиях на животных было показано, что ресвератрол улучшает чувствительность к инсулину, толерантность к глюкозе и липидный профиль у животных с ожирением и / или нарушением обмена веществ (обзор в 130 ).

У людей кратковременные добавки ресвератрола были связаны с благотворным влиянием на метаболизм глюкозы и липидов у людей с диабетом 2 типа. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо – контролируемом исследовании, эффект перорального приема  ресвератрол добавок (1000 мг/сут в течение 45 дней) на контроль метаболизма глюкозы был оценен у 70 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (131).

Сравнение изменений между исходными показателями и показателями в конце исследования между группами, принимавшими плацебо и интервенцию, показало, что ресвератрол значительно снижал концентрации глюкозы как натощак, так и концентрации инсулина натощак, а также улучшал показатели гликемического контроля ( уровень HbA1c ) и чувствительность к инсулину (HOMA-IR).

Кроме того, уровень холестерина ЛПВП был повышен, а уровень холестерина ЛПНП и систолическое артериальное давление были значительно снижены. Не было обнаружено изменений в показателях диастолического артериального давления, общего холестерина, триглицеридов и маркеров функции печени (131).

Кроме того, в рандомизированном, открытом и контролируемом исследовании влияние перорального ресвератрола (250 мг/день) на гликемический контроль и липидный обмен было оценено у 62 больных диабетом 2 типа (132). В течение трехмесячного периода исследования изменения биохимических и клинических параметров, включая концентрацию глюкозы натощак, уровень HbA1c, систолическое и диастолическое артериальное давление, общий холестерин и холестерин ЛПНП, были значительно улучшены с помощью ресвератрола по сравнению с контролем (то есть без ресвератрола).

Дозы ресвератрола в 10 мг/день также приводили к снижению резистентности к инсулину в четырехнедельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 19 мужчин с диабетом 2 типа (133).

Ожирение (определяемое как индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м 2 ) является хорошо известным фактором риска развития диабета 2 типа. В нескольких клинических исследованиях оценивалось влияние ресвератрола на ключевые метаболические переменные у лиц с избыточной массой тела или ожирением без явной метаболической дисфункции, и было обнаружено небольшое или нулевое метаболическое улучшение после лечения ресвератролом (134-136).

Тем не менее, в настоящее время нет доступных данных, позволяющих предположить, могут ли пациенты с избыточным весом или ожирением с нарушенной толерантностью к глюкозе получать пользу от добавок ресвератрола и снижать риск развития диабета 2 типа (137).

Текущие данные свидетельствуют о том, что ресвератрол может улучшать специфические метаболические переменные у людей с диабетом 2 типа (138, 139), но необходимы дополнительные исследования, чтобы оценить его эффект у людей с риском развития диабета, включая субъектов с ожирением с нарушенной переносимостью глюкозы.

Источники ресвератрола

Пищевые продукты

Ресвератрол содержится в винограде, вине, виноградном соке, арахисе, какао и ягодах видов Vaccinium, включая чернику и клюкву (140-143). В винограде ресвератрол встречается только в кожуре (144).

Количество ресвератрола в кожуре винограда варьируется в зависимости от сорта винограда, его географического происхождения и подверженности грибковой инфекции (145). Количество времени брожения, которое вино проводит в контакте с кожурой винограда, также является важным фактором, определяющим содержание ресвератрола.

Поскольку кожура винограда удаляется на ранних стадиях процесса производства белых и розовых вин, эти вина обычно содержат меньше ресвератрола, чем красные вина (4). Таким образом, из-за различий между типами вина, урожаями и регионами очень трудно дать точные оценки содержания ресвератрола в тысячах вин от мировых виноделен.

Тем не менее, кажется, что содержание ресвератрола в вине обычно низкое, очень изменчивое и непредсказуемое, а ресвератрол является лишь незначительным соединением в полном наборе полифенолов винограда и вина (13).

Преобладающей формой ресвератрола в винограде и виноградном соке является транс- ресвератрол-3-O-β-глюкозид ( транс- пицеид), а в винах содержится значительное количество агликонов ресвератрола, которые, как считается, являются результатом расщепления сахара во время ферментации (3, 140). Многие вина также содержат значительные количества цис- ресвератрола (см. Рис. 1 выше), которые могут быть получены в процессе ферментации или высвобождаться из виниферинов (полимеров ресвератрола) (146).

Красное вино является относительно богатым источником ресвератрола, но другие полифенолы присутствуют в красном вине в значительно более высоких концентрациях, чем ресвератрол (147). Оценки содержания ресвератрола в некоторых напитках и продуктах приведены в таблице 1 и таблице 2. Эти значения следует считать приблизительными, поскольку содержание ресвератрола в продуктах и напитках может значительно различаться.
Таблица 1. Среднее содержание транс- ресвератрола в красных винах (148).

Добавки

Большинство добавок ресвератрола, доступных в США, содержат экстракты корня Polygonum cuspidatum, также известного как Fallopia japonica , японский василек или Ху Чжан (150). Экстракты красного вина и экстракты винограда (от Vitis vinifera ), содержащие ресвератрол и другие полифенолы, также доступны в качестве пищевых добавок.

Добавки ресвератрола могут содержать от 1 миллиграмма (мг) до 500 мг ресвератрола на таблетку или капсулу, но неизвестно, существует ли безопасная и эффективная дозировка для профилактики хронических заболеваний у людей.

Безопасность ресвератрола

Побочные эффекты

У крыс ежедневное пероральное введение транс- ресвератрола в дозах до 700 мг/кг массы тела в течение 90 дней не приводило к очевидным побочным эффектам (151) . Другие исследования токсичности, проведенные на моделях на животных, показали, что уровень не наблюдаемого неблагоприятного эффекта (NOAEL) для ресвератрола составлял 200 мг/кг/сутки и 600 мг/кг/сутки у крыс и собак соответственно (152).

Ресвератрол, как известно, не токсичен и не вызывает значительных побочных эффектов у людей, но на сегодняшний день проведено всего несколько контролируемых клинических испытаний (обзор в 153 ).

Исследование, оценивающее безопасность перорального транс- ресвератрола у 10 пациентов, показало, что однократная доза в 5000 мг не вызывает серьезных побочных эффектов (10). В последующем исследовании были отмечены побочные эффекты со стороны желудочно - кишечного тракта от легкой до умеренной степени тяжести, включая тошноту, боль в животе, метеоризм и диарею, у участников, которые потребляли ресвератрол более 1000 мг/день в течение до 29 дней подряд (11 ).

Легкая диарея была также зарегистрирована у шести из восьми человек, которые потребляли 2000 мг ресвератрола два раза в день в течение двух периодов по восемь дней в открытом исследовании и в рамках контрольного исследования (16).

Беременность и кормление грудью

Безопасность добавок, содержащих ресвератрол, во время беременности и кормления грудью не установлена (150). Поскольку на любой стадии беременности не известно безопасного количества потребляемого алкоголя (154), беременные женщины должны избегать употребления вина в качестве источника ресвератрола.

Чувствительные к эстрогену состояния

Пока не известно больше об эстрогенной активности ресвератрола у людей, женщинам с раком , чувствительным к эстрогену, таким как рак молочной железы, яичников и матки, следует избегать добавок ресвератрола (150).

Взаимодействие с наркотиками

Антикоагулянтные и антиагрегантные препараты

Было обнаружено, что ресвератрол ингибирует агрегацию тромбоцитов человека in vitro (53, 155). Теоретически, высокое потребление ресвератрола (то есть, из добавок ) может увеличить риск кровоподтеков и кровотечений при приеме антикоагулянтных препаратов, таких как варфарин (кумадин) и гепарин; антиагреганты, такие как клопидогрел (плавикс) и дипиридамол (персантин); и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая аспирин, ибупрофен, диклофенак, напроксен и другие.

Наркотики, метаболизируемые цитохромом Р450

Ферменты цитохрома P450 (CYP) представляют собой ферменты биотрансформации I фазы, участвующие в метаболизме широкого спектра соединений, от эндогенных молекул до терапевтических агентов. Наиболее распространенной изоформой CYP в печени и кишечнике человека является цитохром P450 3A4 (CYP3A4), который катализирует метаболизм примерно половины всех продаваемых лекарств в США (156).

Сообщалось, что ресвератрол ингибирует активность CYP3A4 in vitro (157, 158) и у здоровых добровольцев (28). Следовательно, высокое потребление ресвератрола (то есть, из добавок ) может потенциально снизить метаболический клиренс лекарств, которые подвергаются обширному метаболизму первого прохождения CYP3A4, следовательно, увеличивая биодоступность и риск токсичности этих лекарств.

Некоторые из многих лекарств, метаболизируемых CYP3A4, включают ингибиторы HMG-CoA редуктазы (статины), антагонисты кальциевых каналов (фелодипин, никардипин, нифедипин, низолдипин, нитрендипин, нимодипин и верапамил), антиаритмические средства (амиодарон), ингибитор ВИЧ саквинавир), иммунодепрессанты (циклоспорин и такролимус), антигистаминные препараты (терфенадин), бензодиазепины (мидазолам и триазолам) и лекарственные средства, используемые для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Следует отметить, что в недавно завершенном клиническом исследовании (NCT01173640) была изучена возможность того, что однократные и многократные дозы ресвератрола (1000 мг) влияют на метаболизм мидазолама у здоровых добровольцев, и результаты вскоре будут опубликованы (153). Другие ферменты CYP (например, CYP2D6 и CYP2C9) также могут ингибироваться ресвератролом (обзор в 159 ).

Наконец, было обнаружено, что ресвератрол является слабым индуктором экспрессии и активности CYP1A2, который катализирует метаболизм нескольких лекарств, включая ацетаминофен (парацетамол) и антидепрессанты, кломипрамин и имипрамин (28, 156). Это говорит о том, что ресвератрол может влиять на опосредованный CYP1A2 метаболизм лекарств, увеличивая клиренс лекарств, возможно снижая концентрации циркулирующего лекарственного средства ниже терапевтических уровней.

Авторы и рецензенты

Джейн Хигдон, доктор философии.
Институт Линуса Полинга
Орегонский государственный университет

Виктория Дж. Дрейк, доктор философии.
Институт Линуса Полинга
Орегонский государственный университет

Барбара Delage, доктор философии.
Институт Линуса Полинга
Орегонский государственный университет

Хуан Карлос Эспин, доктор философии.
Профессор
Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)

Департамент пищевой науки и технологии
Мурсия, Испания.

Рекомендованная  литература

1. Солеас Г.Дж., Диамандис Е.П., Гольдберг Д.М. Ресвератрол: молекула, время которой пришло? И ушел? Clin Biochem.1997; 30 (2): 91-113.
2. Аггарвал Б.Б., Бхардвадж А., Аггарвал Р.С., Сирам Н.П., Шишодия С., Такада Ю. Роль резвератрола в профилактике и терапии рака: доклинические и клинические исследования. Противораковый Рез. 2004; 24 (5A): 2783-2840.
3. Ромеро-Перес А.И., Иберн-Гомес М., Ламуэла-Равентос Р.М., де ла Торре-Боронат М.К. Писеид, основное производное ресвератрола в виноградных соках. J Agric Food Chem.1999; 47 (4): 1533-1536.
4. Симанн Э.Х., Криси Л.Л. Концентрация фитоалексина ресвератрола в вине. Am J Enol Vitic. 1992; 43 (1): 49-52.
5. Рено С., де Лоргерил М. Вино, алкоголь, тромбоциты и французский парадокс для ишемической болезни сердца. Ланцет.1992; 339 (8808): 1523-1526.
6. Валле Т. Биодоступность ресвератрола. Ann NY Acad Sci.2011; 1215: 9-15. )
7. Буркон А., Сомоза В. Количественная оценка свободных и белково-связанных транс-резвератрол-метаболитов и идентификация транс-ресвератрол-С / О-конъюгированных диглюкуронидов - двух новых метаболитов резвератрола в плазме человека. Мол Нутр Фуд Рез.2008; 52 (5): 549-557.
8. Гольдберг Д.М., Ян Дж., Солейс Дж. Поглощение трех винных полифенолов в трех разных матрицах здоровыми субъектами. Clin Biochem.2003; 36 (1): 79-87.  
9. Walle T, Hsieh F, Делегат MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. Высокая абсорбция, но очень низкая биодоступность орального ресвератрола у людей. Препарат Метаб Диспос.2004; 32 (12): 1377-1382.
10. Boocock DJ, Faust GE, Patel KR, et al. Фаза I повышения дозы фармакокинетического исследования на здоровых добровольцах ресвератрола, потенциального противоракового химиопрофилактического средства.Рак Эпидемиол Биомаркеры Пред. 2007; 16 (6): 1246-1252.  
11. Браун В.А., Патель К.Р., Вискадураки М. и др. Повторите исследование дозы химиопрофилактического агента ресвератрола у здоровых добровольцев: безопасность, фармакокинетика и влияние на ось инсулиноподобного фактора роста. Рак Рез.2010; 70 (22): 9003-9011.
12. Патель К.Р., Андреди С., Бриттон Р.Г. и др. Сульфатные метаболиты обеспечивают внутриклеточный пул для генерации ресвератрола и вызывают аутофагию со старением. Sci Transl Med.2013; 5 (205): 205ra133.
13. Томе-Карнейру Ж., Ларроса М., Гонсалес-Сарриас А., Томас-Барберан Ф.А., Гарсия-Конеса М.Т., Эспин Ю.С. Ресвератрол и клинические испытания: переход от исследований in vitro к доказательствам на людях. Curr Pharm Des.2013; 19 (34): 6064-6093.
14. Vitaglione P, Sforza S, Galaverna G, et al. Биодоступность транс-ресвератрола из красного вина у человека. Мол Нутр Фуд Рез.2005; 49 (5): 495-504.
15. Ваз-да-Сильва М., Лоурейро А.И., Фалькао А. и др. Влияние пищи на фармакокинетический профиль транс-ресвератрола.Int J Clin Pharmacol Ther. 2008; 46 (11): 564-570.
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, et al. Устойчивая фармакокинетика и переносимость транс-ресвератрола 2000 мг два раза в день с едой, кверцетином и алкоголем (этанолом) у здоровых людей.Клин Фармакокинет. 2010; 49 (7): 449-454. (PubMed)
17. Леонард С.С., Ся С, Цзян Б.Х. и др. Ресвератрол удаляет активные формы кислорода и влияет на радикальные клеточные реакции. Biochem Biophys Res Commun.2003; 309 (4): 1017-1026.
18. Влачоянни И.С., Фрагопулу Е., Костакис И.К., Антонопулу С. Оценка in vitro антиоксидантной активности тирозола, резвератрола и их ацетилированных производных. Food Chem.2015; 177: 165-173.
19. Брито П, Алмейда Л.М., Динис Т.С. Взаимодействие резвератрола с феррилмиоглобином и пероксинитритом; защита от окисления ЛПНП. Free Radic Res.2002; 36 (6): 621-631.
20. Франкель Е.Н., Уотерхаус А.Л., Кинселла Ю.Е. Ингибирование окисления ЛПНП человека ресвератролом. Ланцет.1993; 341 (8852): 1103-1104.  
21. Ван Х, Ян Й.Дж., Цянь Х.Ю., Чжан Кью, Сюй Х., Ли Дж.Дж. Ресвератрол при сердечно-сосудистых заболеваниях: что известно из современных исследований? Heart Fail Rev. 2012; 17 (3): 437-448.
22. Брадаманте С., Баренги Л., Вилья А. Сердечно-сосудистые защитные эффекты ресвератрола. Cardiovasc Drug Rev. 2004; 22 (3): 169-188.  
23. Tangkeangsirisin W, Serrero G. Ресвератрол в химиопрофилактике и химиотерапии рака молочной железы. В кн .: Bagchi D, Preuss HG, eds. Фитофармацевтические препараты в химиопрофилактике рака. Бока Ратон: CRC Press; 2005: 449-463.
24. Юрдагул А., мл., Клейнедлер Дж., Макиннис М.С. и др. Ресвератрол способствует заживлению ран эндотелиальных клеток при напряжении ламинарного сдвига через альфа-зависимый путь рецептора эстрогена. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014; 306 (6): H797-806.
25. Chen ZH, Hurh YJ, Na HK, et al. Ресвератрол ингибирует TCDD-индуцированную экспрессию CYP1A1 и CYP1B1 и катехол-эстроген-опосредованное окислительное повреждение ДНК в культивируемых эпителиальных клетках молочной железы человека. Канцерогенез. 2004; 25 (10): 2005-2013. (PubMed)
26. Чолино Н.П., Йе Г.С. Ингибирование активности фермента цитохрома P-450 1A1, индуцированного арильными углеводородами, и экспрессии CYP1A1 ресвератролом. Мол Фармакол.1999; 56 (4): 760-767.  
27. Hsieh TC, Lu X, Wang Z, Wu JM. Индукция хинонредуктазы NQO1 ресвератролом в клетках K562 человека включает элемент антиоксидантного ответа ARE и сопровождается ядерной транслокацией транскрипционного фактора Nrf2. Med Chem.2006; 2 (3): 275-285.
28. Chow HH, Garland LL, Hsu CH, et al. Ресвератрол модулирует метаболизирующие лекарства и канцерогены ферменты в исследовании на здоровых добровольцах. Рак Prev Res (Фила).2010; 3 (9): 1168-1175.
29. Стюарт З.А., Вестфолл М.Д., Питенпол Ж.А. Дисрегуляция клеточного цикла и противораковая терапия. Trends Pharmacol Sci.2003; 24 (3): 139-145.
30. Woo JH, Lim JH, Kim YH и др. Ресвератрол ингибирует индуцированную форболом миристатом ацетатом матриксную металлопротеиназу-9 путем ингибирования JNK и PKC-дельта-сигнальной трансдукции. Онкогенов.2004; 23 (10): 1845-1853.
31. Yu H, Pan C, Zhao S, Wang Z, Zhang H, Wu W. Ресвератрол ингибирует экспрессию альфа-опосредованного фактора некроза опухоли альфа-металлопротеиназы-9 и инвазию клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека. Биомед Фармакотер.2008; 62 (6): 366-372. (PubMed)
32. Игура К, Охта Т, Курода Y, Кадзи К. Ресвератрол и кверцетин ингибируют ангиогенез in vitro. Рак Летт.2001; 171 (1): 11-16.
33. Лин М.Т., Йен М.Л., Лин Т.Ю., Куо М.Л. Ингибирование ангиогенеза, индуцированного фактором роста эндотелия сосудов, резвератролом путем прерывания Src-зависимого фосфорилирования тирозина в эндотелии сосудов. Мол Фармакол.2003; 64 (5): 1029-1036.
34. Chen Y, Tseng SH. Обзор.Про- и антиангиогенез эффекты ресвератрола. В Виво. 2007; 21 (2): 365-370.
35. Канави М.Р., Дарятмоко С., Ван С. и др. Длительная доставка ресвератрола или определенного виноградного порошка препятствует образованию новых кровеносных сосудов в мышиной модели хориоидальной неоваскуляризации. Молекулы. 2014; 19 (11): 17578-17603.
36. Стил В.Е., Хоук Е.Т., Винер Дж.Л., Любет Р.А. Механизмы и применение нестероидных противовоспалительных препаратов при химиопрофилактике рака. Мутат Рез. 2003; 523-524: 137-144.  
37. Доннелли Л.Е., Ньютон Р., Кеннеди Г.Е. и др. Противовоспалительное действие ресвератрола в эпителиальных клетках легких: молекулярные механизмы. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2004; 287 (4): L774-783.
38. Pinto MC, Garcia-Barrado JA, Macias P. Resveratrol является мощным ингибитором диоксигеназной активности липоксигеназы. J Agric Food Chem.1999; 47 (12): 4842-4846. (PubMed)
39. Шанкар С., Сингх Г., Шривастава Р. К. Химиопрофилактика ресвератролом: молекулярные механизмы и терапевтический потенциал. Фронт Биоски. 2007; 12: 4839-4854. (PubMed)
40. de la Lastra CA, Villegas I. Ресвератрол как противовоспалительное и антивозрастное средство: механизмы и клинические последствия. Мол Нутр Фуд Рез.2005; 49 (5): 405-430.
41. Хартман Дж., Фришман У. Воспаление и атеросклероз: обзор роли интерлейкина-6 в развитии атеросклероза и возможности целенаправленной лекарственной терапии. Cardiol Rev. 2014; 22 (3): 147-151.
42. Стокер Р., Кини Дж., Младший. Роль окислительных модификаций в атеросклерозе. Physiol Rev. 2004; 84 (4): 1381-1478.
43. Carluccio MA, Siculella L, Ancora MA, et al. Антиоксидантные полифенолы оливкового масла и красного вина подавляют активацию эндотелия: антиатерогенные свойства фитохимических веществ средиземноморской диеты. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003; 23 (4): 622-629.
44. Ферреро М.Е., Бертелли А.Е., Фулгенци А. и др. Активность ресвератрола in vitro на адгезию гранулоцитов и моноцитов к эндотелию. Am J Clin Nutr. 1998; 68 (6): 1208-1214.
45. Экшян В.П., Геберт В.Ю., Хандельвал А., Дугас Т.Р. Ресвератрол ингибирует пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов аорты крыс через эстроген-зависимую продукцию оксида азота. J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 50 (1): 83-93.
46. Хайдер Ю. Г., Сореску Д., Гриендлинг К. К., Воллмар А. М., Дирш В. М.. Ресвератрол повышает уровень серин15-фосфорилированного, но транскрипционно нарушенного р53 и индуцирует обратимый блок репликации ДНК в активированных сывороткой клетках гладких мышц сосудов. Мол Фармакол. 2003; 63 (4): 925-932.
47. Mnjoyan ZH, Fujise K. Глубокие негативные регуляторные эффекты ресвератрола на клетки гладких мышц сосудов: роль пути p53-p21 (WAF1 / CIP1). Biochem Biophys Res Commun. 2003; 311 (2): 546-552.
48. Хандельвал А.Р., Геберт В.Ю., Дугас Т.Р. Существенная роль ER-альфа-зависимой продукции NO в опосредованном ресвератролом ингибировании рестеноза. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010; 299 (5): H1451-1458.
49. Даффи SJ, Vita JA. Влияние фенольных соединений на функцию эндотелия сосудов. Курр Опин Липидол. 2003; 14 (1): 21-27.
50. Klinge CM, Blankenship KA, Risinger KE, et al. Ресвератрол и эстрадиол быстро активируют передачу сигналов MAPK через рецепторы эстрогена альфа и бета в эндотелиальных клетках. J Biol Chem. 2005; 280 (9): 7460-7468.
51. Клинге С.М., Викрамасингхе Н.С., Иванова М.М., Догерти С.М. Ресвератрол стимулирует выработку оксида азота за счет увеличения взаимодействия альфа-Src-кавеолин-1 рецептора эстрогена и фосфорилирования в эндотелиальных клетках пупочной вены человека. FASEB J. 2008; 22 (7): 2185-2197.  
52. Такахаши С., Накашима Ю. Повторное и длительное лечение физиологическими концентрациями резвератрола способствует выработке NO в эндотелиальных клетках сосудов. Br J Nutr. 2012; 107 (6): 774-780.
53. Паче-Асиак К.Р., Хан С., Диамандис Е.П., Солеас Г., Гольдберг Д.М. Фенолики красного вина транс-ресвератрол и кверцетин блокируют агрегацию тромбоцитов человека и синтез эйкозаноидов: значение для защиты от ишемической болезни сердца. Клин Чим Acta. 1995; 235 (2): 207-219.
54. Шен М.Ю., Сяо Г., Лю К.Л. и др. Ингибиторные механизмы ресвератрола в активации тромбоцитов: ключевые роли p38 MAPK и NO / циклический GMP. Br J Haematol. 2007; 139 (3): 475-485.  
55. Ян Я.М., Чен Дж. З., Ван XX, Ван С.Дж., Ху Х, Ван Ш. Ресвератрол ослабляет активацию тромбоцитов, вызванную агонистом рецептора тромбоксана А2, за счет снижения активности фосфолипазы С. Eur J Pharmacol. 2008; 583 (1): 148-155.
56. Кодали М., Парихар В. К., Хаттиангады Б., Мишра В., Шуай Б., Шетти А. К. Ресвератрол предотвращает связанную с возрастом память и дисфункцию настроения благодаря усилению нейрогенеза гиппокампа и микроциркуляторного русла, а также снижению глиальной активации. Sci Rep. 2015; 5: 8075.  
57. Ma T, Tan MS, Yu JT, Tan L. Ресвератрол как терапевтическое средство при болезни Альцгеймера. Biomed Res Int. 2014; 2014: 350516.
58. Chen J, Zhou Y, Mueller-Steiner S, et al. SIRT1 защищает от микроглиазависимой амилоид-бета-токсичности путем ингибирования передачи сигналов NF-каппаВ. J Biol Chem. 2005; 280 (48): 40364-40374.
59. Марамбо П., Чжао Х., Дэвис П. Ресвератрол способствует клиренсу амилоид-бета-пептидов при болезни Альцгеймера. J Biol Chem. 2005; 280 (45): 37377-37382.  
60. Vingtdeux V, Giliberto L, Zhao H, et al. Активация АМФ-активированной передачи протеинкиназы ресвератролом модулирует метаболизм амилоид-бета-пептида. J Biol Chem. 2010; 285 (12): 9100-9113.
61. Карупагоундер С.С., Пинто Дж.Т., Сюй Х, Чен Х.Л., Бил М.Ф., Гибсон Г.Е. Пищевые добавки с ресвератролом уменьшает патологию бляшек в трансгенной модели болезни Альцгеймера. Neurochem Int. 2009; 54 (2): 111-118.
62. Capiralla H, Vingtdeux V, Zhao H, et al. Ресвератрол ослабляет опосредованное липополисахаридами и Abeta микроглиальное воспаление путем ингибирования сигнального каскада TLR4 / NF-kappaB / STAT. J Neurochem. 2012; 120 (3): 461-472.
63. Ruszkiewicz J, Albrecht J. Изменения в митохондриальных антиоксидантных системах при нейродегенеративных заболеваниях и острых нарушениях головного мозга. Neurochem Int. 2015; doi: 10.1016 / j.neuint.2014.12.012. [Epub впереди печати].
64. Альбани Д., Полито Л., Бателли С. и др. Активатор SIRT1 ресвератрол защищает клетки SK-N-BE от окислительного стресса и от токсичности, вызванной альфа-синуклеином или пептидом амилоид-бета (1-42). J Neurochem. 2009; 110 (5): 1445-1456.
65. Чжуан Х., Ким Ю.С., Келер Р.С., Доре С. Потенциальный механизм, посредством которого ресвератрол, составляющая красного вина, защищает нейроны. Ann NY Acad Sci. 2003; 993: 276-286; обсуждение 287-278.  
66. Sakata Y, Zhuang H, Kwansa H, Kohhler RC, Dore S. Ресвератрол защищает от экспериментального инсульта: предполагаемая нейропротекторная роль гемоксигеназы 1. Exp Neurol. 2010; 224 (1): 325-329.
67. Кумар А., Найду П. С., Сегал Н., Пади С. С. Нейропротекторные эффекты резвератрола против интрацеребровентрикулярного колхицина-индуцированного когнитивного нарушения и окислительного стресса у крыс. Фармакология. 2007; 79 (1): 17-26.
68. Бишайи А. Профилактика рака и лечение ресвератролом: от исследований на грызунах до клинических испытаний. Рак Prev Res (Фила). 2009; 2 (5): 409-418.
69. Бишайи А., Дарвеш А.С., Политис Т., Макгори Р. Ресвератрол и заболевания печени: от скамейки к кровати и у сообщества. Liver Int. 2010; 30 (8): 1103-1114.  
70. Хехт С.С., Кенни П.М., Ван М. и др. Оценка бутилированного гидроксианизола, мио-инозита, куркумина, эскулетина, резвератрола и ликопена в качестве ингибиторов бензо [а] пирена плюс 4- (метилнитрозамино) -1- (3-пиридил) -1-бутанон-индуцированного онкогенеза легких при A / J мышей. Рак Летт. 1999; 137 (2): 123-130.  
71. Берге Г., Овребо С., Эйлерцен Е., Хауген А., Моллеруп С. Анализ резвератрола как химиопрофилактического средства при раке легкого у мышей A / J, подвергшихся воздействию бензо [а] пирена. Br J рак. 2004; 91 (7): 1380-1383.
72. Schneider Y, Duranton B, Gosse F, Schleiffer R, Seiler N, Raul F. Ресвератрол ингибирует онкогенез кишечника и модулирует экспрессию генов, связанных с защитой хозяина, на животной модели семейного аденоматозного полипоза человека. Нутр Рак. 2001; 39 (1): 102-107.
73. Сенготтувелан М., Налини Н. Пищевая добавка ресвератрола подавляет частоту возникновения опухолей толстой кишки у крыс, получавших 1,2-диметилгидразин, путем модулирования биотрансформирующих ферментов и развития аберрантных очагов крипты. Br J Nutr. 2006; 96 (1): 145-153.
74. Циглер С.С., Рейнвотер Л, Уилан Дж., Макэнти М.Ф. Диетический ресвератрол не влияет на онкогенез кишечника у мышей Apc (Min / +). J Nutr. 2004; 134 (1): 5-10.
75. Патель К.Р., Браун В.А., Джонс Д., и соавт. Клиническая фармакология резвератрола и его метаболитов у больных колоректальным раком. Рак Рез. 2010; 70 (19): 7392-7399.
76. Хауэллс Л.М., Берри Д.П., Эллиотт П.Дж. и др. Фаза I рандомизированного двойного слепого пилотного исследования микронизированного резвератрола (SRT501) у пациентов с метастазами в печени - безопасность, фармакокинетика и фармакодинамика. Рак Prev Res (Фила). 2011; 4 (9): 1419-1425.
77. Попат Р., Плеснер Т., Дэвис Ф. и др. Фаза 2 исследования SRT501 (ресвератрол) с бортезомибом для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой. Br J Haematol. 2013; 160 (5): 714-717.
78. Смолига Дж. М., Бланшар О. Улучшение доставки резвератрола у людей: если проблема заключается в низкой биодоступности, каково ее решение? Молекулы. 2014; 19 (11): 17154-17172.
79. Ронксли П.Е., Бриен С.Э., Тернер Б.Дж., Мукамал К.Дж., Гали В.А. Связь употребления алкоголя с выбранными исходами сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ. BMJ. 2011; 342: d671.
80. Липпи Г., Франкини М., Фавалоро Э. Дж., Таргер Г. Умеренное потребление красного вина и риск сердечно-сосудистых заболеваний: за рамками «французского парадокса». Семин Тромб Хемост. 2010; 36 (1): 59-70.
81. Сальвамани С., Гунасекаран Б., Шахаруддин Н. А., Ахмад С. А., Шукор М. Ю. Антиартеросклеротическое действие растительных флавоноидов. Biomed Res Int. 2014; 2014: 480258.
82. Гронбек М., Беккер У, Йохансен Д. и соавт. Тип употребляемого алкоголя и смертность от всех причин, ишемическая болезнь сердца и рак. Ann Intern Med. 2000; 133 (6): 411-419.
83. Клатский А.Л., Фридман Г.Д., Армстронг М.А., Кипп Х. Вино, ликер, пиво и смертность. Am J Epidemiol. 2003; 158 (6): 585-595.
84. Рено С.К., Геген Р., Сиест Г., Саламон Р. Вино, пиво и смертность у мужчин среднего возраста из восточной Франции. Arch Intern Med. 1999; 159 (16): 1865-1870.
85. Мукамаль К.Дж., Кониграв К.М., Миттлман М.А. и др. Роль алкоголя и типа алкоголя, потребляемого при ишемической болезни сердца у мужчин. N Engl J Med. 2003; 348 (2): 109-118.
86. Римм Е.Б., Клатский А., Гробби Д., Стампфер М.Дж. Обзор умеренного потребления алкоголя и снижение риска ишемической болезни сердца: это эффект от пива, вина или спиртных напитков. BMJ. 1996; 312 (7033): 731-736.
87. Wannamethee SG, Shaper AG. Тип алкогольного напитка и риск серьезных ишемических заболеваний сердца и общей смертности. Am J Public Health. 1999; 89 (5): 685-690.
88. Босоногий Ж.К., Гронбек М., Феаганс Дж.Р., Макферсон Р.С., Уильямс Р.Б., Зиглер И.С. Предпочтения в отношении алкогольных напитков, диета и привычки здоровья в исследовании сердца выпускников UNC. Am J Clin Nutr. 2002; 76 (2): 466-472.
89. McCann SE, Sempos C, Freudenheim JL, et al. Предпочтение алкогольных напитков и характеристики пьющих и не пьющих в западной части Нью-Йорка (США). Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2003; 13 (1): 2-11.
90. Мортенсен Э.Л., Дженсен Х.Х., Сандерс С.А., Рейниш Дж.М. Лучшее психологическое функционирование и более высокий социальный статус могут в значительной степени объяснить очевидную пользу для здоровья от вина: исследование употребления вина и пива у молодых датских взрослых. Arch Intern Med. 2001; 161 (15): 1844-1848.
91. Йохансен Д., Фриис К., Сковенборг Е., Гронбек М. Привычки покупать продукты питания у людей, покупающих вино или пиво: перекрестное исследование. BMJ. 2006; 332 (7540): 519-522.
92. Руидавец JB, Bataille V, Dallongeville J, et al. Потребление алкоголя и диета во Франции, видная роль образа жизни. Eur Heart J. 2004; 25 (13): 1153-1162.
93. Стокер Р. О'Халлоран Р.А. Безалкогольное красное вино уменьшает атеросклероз у мышей с дефицитом гена аполипопротеина Е независимо от ингибирования перекисного окисления липидов в стенке артерии. Am J Clin Nutr. 2004; 79 (1): 123-130.
94. Де Кертис А., Мурзилли С., Ди Кастельнуово А. и др. Безалкогольное красное вино предотвращает артериальный тромбоз у вызванных диетой крыс с гиперхолестеринемией: экспериментальная поддержка «французского парадокса». Тромб Хемост. 2005; 3 (2): 346-350.
95. Лекакис Дж., Раллидис Л.С., Андреду И. и др. Полифенольные соединения из красного винограда резко улучшают функцию эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца. Eur J Cardiovasc Предыдущая Реабилитация. 2005; 12 (6): 596-600.
96. Karatzi K, Karatzis E, Papamichael C, Lekakis J, Zampelas A. Влияние красного вина на функцию эндотелия: постпрандиальные исследования против клинических испытаний. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2009; 19 (10): 744-750.  
97. Гровер-Паез Ф., Завальза-Гомес А.Б. Эндотелиальная дисфункция и сердечно-сосудистые факторы риска. Диабет Res Clin Pract. 2009; 84 (1): 1-10.  
98. Wang Z, Хуан Y, Zou J, Цао K, Сюй Y, Ву JM. Влияние красного вина и винного полифенола ресвератрола на агрегацию тромбоцитов in vivo и in vitro. Int J Mol Med. 2002; 9 (1): 77-79.  
99. Кирк Р.И., Дейч Ю.А., Ву Дж.М., Лереа К.М. Ресвератрол уменьшает ранние события передачи сигналов в промытых тромбоцитах, но оказывает небольшое влияние на платалет в цельной крови. Кровяные клетки Мол Дис. 2000; 26 (2): 144-150.
100. Шевчук Л.М., Форти Л, Стивала Л.А., Пеннинг Т.М. Ресвератрол является пероксидазо-опосредованным инактиватором СОХ-1, но не СОХ-2: механистический подход к созданию селективных агентов СОХ-1. J Biol Chem. 2004; 279 (21): 22727-22737.
101. Цай Ш., Лин-Шяу С.Ю., Лин Ж.К. Подавление синтазы оксида азота и подавление активации NFkappaB в макрофагах ресвератролом. Br J Pharmacol. 1999; 126 (3): 673-680.  
102. Fukao H, Ijiri Y, Miura M, et al. Влияние транс-резвератрола на тромбогенность и атерогенность у мышей с дефицитом аполипопротеина Е и липопротеинов низкой плотности. Коагулят крови Фибринолиз. 2004; 15 (6): 441-446.
103. Wang Z, Zou J, Huang Y, Cao K, Xu Y, Wu JM. Влияние ресвератрола на агрегацию тромбоцитов in vivo и in vitro. Chin Med J (англ). 2002; 115 (3): 378-380. (PubMed)
104. Уилсон Т., Найт Т., Бейтц Д.С., Льюис Д.С., Энген Р.Л. Ресвератрол способствует развитию атеросклероза у кроликов с гиперхолестеринемией. Life Sci. 1996; 59 (1): PL15-21.
105. Fujitaka K, Otani H, Jo F, et al. Модифицированный ресвератрол Longevinex улучшает функцию эндотелия у взрослых с метаболическим синдромом, получающих стандартное лечение. Nutr Res. 2011; 31 (11): 842-847.
106. Вонг Р.Х., Хоуи П.Р., Бакли Дж.Д., Коутс А.М., Кунц I, Берри Н.М. Острые добавки ресвератрола улучшают дилатацию при избыточном весе / ожирении с умеренно повышенным кровяным давлением. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2011; 21 (11): 851-856.
107. Вонг Р.Х., Берри Н.М., Коутс А.М. и др. Хроническое потребление ресвератрола улучшает дилатацию плечевого кровотока у здоровых взрослых людей с ожирением. Дж Гипертенс. 2013; 31 (9): 1819-1827.
108. Агарвал Б., Кампен М.Дж., Чаннелл М.М. и др. Ресвератрол для первичной профилактики атеросклероза: данные клинических испытаний для улучшения экспрессии генов в эндотелии сосудов. Int J Cardiol. 2013; 166 (1): 246-248.
109. Tome-Carneiro J, Gonzalvez M, Larrosa M, et al. Однолетнее употребление виноградного нутрицевтика, содержащего резвератрол, улучшает воспалительный и фибринолитический статус пациентов при первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Cardiol. 2012; 110 (3): 356-363.  
110. Том-Карнейру J, Гонсалвез М., Ларроса М. и др. Потребление добавки с экстрактом винограда, содержащей резвератрол, снижает окисленные ЛПНП и АроВ у пациентов, проходящих первичную профилактику сердечно-сосудистых заболеваний: тройное слепое, 6-месячное наблюдение, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование. Мол Нутр Фуд Рез. 2012; 56 (5): 810-821.
111. Tome-Carneiro J, Gonzalvez M, Larrosa M, et al. Виноградный ресвератрол повышает уровень адипонектина в сыворотке и подавляет воспалительные гены в мононуклеарных клетках периферической крови: трехлетнее слепое плацебо-контролируемое однолетнее клиническое исследование у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца. Cardiovasc Drugs Ther. 2013; 27 (1): 37-48.
112. Томе-Карнейру Дж., Ларроса М., Янез-Гаскон М.Дж. и др. Однолетнее добавление виноградного экстракта, содержащего ресвератрол, модулирует экспрессию микроРНК и цитокинов, связанных с воспалением, в мононуклеарных клетках периферической крови диабета 2 типа и у больных гипертонической болезнью с ишемической болезнью сердца. Pharmacol Res. 2013; 72: 69-82.
113. Лю Ю., Ма В., Чжан П., Хе С., Хуан Д. Влияние резвератрола на артериальное давление: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Clin Nutr. 2015; 34 (1): 27-34.
114. Том-Карнейру J, Гонсалвез М., Ларроса М. и др. Ресвератрол в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: диетическая и клиническая перспектива. Ann NY Acad Sci. 2013; 1290: 37-51.
115. Хейльбронн Л.К., Равуссин Е. Ограничение калорий и старение: обзор литературы и ее значение для исследований на людях. Am J Clin Nutr. 2003; 78 (3): 361-369.  
116. Лин С.Ю., Дефоссез П.А., Гуаренте Л. Требование NAD и SIR2 для продления срока службы путем ограничения калорийности у Saccharomyces cerevisiae. Наука. 2000; 289 (5487): 2126-2128.
117. Ховиц К.Т., Биттерман К.Дж., Коэн Х.Ю. и соавт. Низкомолекулярные активаторы сиртуинов продлевают продолжительность жизни Saccharomyces cerevisiae. Природа. 2003; 425 (6954): 191-196.
118. Вуд Дж., Рогина Б., Лаву С. и др. Активаторы сиртуина имитируют ограничение калорийности и задерживают старение у метазоя. Природа. 2004; 430 (7000): 686-689.  
119. Валенцано Д.Р., Терзибаси Е., Генаде Т, Каттанео А., Доменичи Л., Целлерино А. Ресвератрол продлевает продолжительность жизни и замедляет появление возрастных маркеров у короткоживущих позвоночных. Curr Biol. 2006; 16 (3): 296-300.
120. Baur JA, Pearson KJ, Price NL, et al. Ресвератрол улучшает здоровье и выживаемость мышей на высококалорийной диете. Природа. 2006; 444 (7117): 337-342.  
121. Семба Р.Д., Ферруччи Л., Бартали Б. и др. Уровни ресвератрола и смертность от всех причин у пожилых людей, проживающих в сообществах. JAMA Intern Med. 2014; 174 (7): 1077-1084.
122. Браун К., Руфини А., Гешер А. Не выбрасывайте ресвератрол с водой из ванны. JAMA Intern Med. 2015; 175 (1): 140-141.
123. Глейзер Дж. Х. Влияние потребления вина на смертность. JAMA Intern Med. 2015; 175 (4): 650.
124. Wang J, Ho L, Qin W, et al. Ограничение калорий ослабляет бета-амилоидную невропатологию на мышиной модели болезни Альцгеймера. FASEB J. 2005; 19 (6): 659-661.
125. Агирре Л., Фернандес-Кинтела А, Ариас Н., Портильо М.П. Ресвератрол: механизмы против ожирения. Молекулы. 2014; 19 (11): 18632-18655.
126. Кеннеди Д.О., Вайтман Е.Л., Рей Дж.Л. и др. Влияние ресвератрола на показатели мозгового кровотока и когнитивные функции у людей: двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Am J Clin Nutr. 2010; 91 (6): 1590-1597.
127. Витте А.В., Керти Л., Маргулис Д.С., Флоэль А. Влияние резвератрола на показатели памяти, функциональную связность гиппокампа и метаболизм глюкозы у здоровых пожилых людей. J Neurosci. 2014; 34 (23): 7862-7870.
128. Пасинетти Г.М., Ван Дж., Хо Л., Чжао В., Дубнер Л. Роли ресвератрола и других полифенолов из винограда в профилактике и лечении болезни Альцгеймера. Биохим Биофиз Acta. 2015; тысяча восемьсот пятьдесят две (6): 1202-1208.
129. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Национальный статистический отчет по диабету: оценки диабета и его бремени в США, 2014 г. Атланта, Джорджия: Министерство здравоохранения и социальных служб США.
130. Шкудельски Т., Шкудельска К. Ресвератрол и диабет: от исследований животных до человека. Биохим Биофиз Acta. 2015; +1852 (6): 1145-1154.  
131. Мовахед А., Набипур I, Либен Луи X и др. Антигипергликемический эффект краткосрочных добавок ресвератрола у пациентов с диабетом 2 типа. Дополнение Evid на основе Alternat Med. 2013; 2013: 851267.
132. Bhatt JK, Thomas S, Nanjan MJ. Добавки ресвератрола улучшают гликемический контроль при сахарном диабете 2 типа. Nutr Res. 2012; 32 (7): 537-541. (PubMed)
133. Брасньо П., Мольнар Г.А., Мохас М. и др. Ресвератрол улучшает чувствительность к инсулину, уменьшает окислительный стресс и активирует путь Akt у пациентов с диабетом 2 типа. Br J Nutr. 2011; 106 (3): 383-389.
134. Поульсен М.М., Вестергаард П.Ф., Класен Б.Ф. и др. Высокие дозы ресвератрола у мужчин с ожирением: рандомизированное рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование субстратного метаболизма, чувствительности к инсулину и состава тела по инициативе исследователя. Сахарный диабет. 2013; 62 (4): 1186-1195.
135. Timmers S, Konings E, Bilet L, et al. Подобные ограничению калорийности эффекты 30-дневного приема ресвератрола для энергетического обмена и метаболического профиля у людей с ожирением. Cell Metab. 2011; 14 (5): 612-622.
136. Ёсино J, Conte C, Fontana L, et al. Добавки ресвератрола не улучшают метаболическую функцию у женщин без ожирения с нормальной толерантностью к глюкозе. Cell Metab. 2012; 16 (5): 658-664.
137. Carpene C, Gomez-Zorita S, Deleruyelle S, Carpene MA. Новые стратегии профилактики диабета и осложнений ожирения с помощью природных полифенолов. Curr Med Chem. 2015; 22 (1): 150-164.
138. Hausenblas HA, Schoulda JA, Smoliga JM. Лечение ресвератролом в качестве дополнения к фармакологическому лечению при сахарном диабете 2 типа - систематический обзор и метаанализ. Мол Нутр Фуд Рез. 2015; 59 (1): 147-159.
139. Лю К, Чжоу Р, Ван Б, Ми МТ. Влияние ресвератрола на контроль глюкозы и чувствительность к инсулину: метаанализ 11 рандомизированных контролируемых исследований. Am J Clin Nutr. 2014; 99 (6): 1510-1519.
140. Бернс Дж., Йокота Т, Ашихара Х., Лин М., Крозье А. Растительная пища и растительные источники ресвератрола. J Agric Food Chem. 2002; 50 (11): 3337-3340. )
141. Римандо А.М., Калт В., Маги Дж. Б., Дьюи Дж., Баллингтон Дж.Р. Ресвератрол, птеростильбен и пицеатаннол в ягодах вакцинированных. J Agric Food Chem. 2004; 52 (15): 4713-4719.
142. Сандерс Т.Х., МакМайкл Р.У., младший, Хендрикс К.В. Возникновение ресвератрола в съедобных арахисах. J Agric Food Chem. 2000; 48 (4): 1243-1246.
143. Херст В.Дж., Глински Дж.А., Миллер К.Б., Апгар Дж., Дейви М.Х., Стюарт Д.А. Исследование содержания транс-ресвератрола и транс-пицеида в какао-содержащих и шоколадных продуктах. J Agric Food Chem. 2008; 56 (18): 8374-8378.  
144. Криси Л.Л., Кофе М. Фитоалексин с потенциалом производства виноградных ягод. J Am Soc Hortic Sci. 1988; 113 (2): 230-234.
145. Фремонт Л. Биологические эффекты резвератрола. Life Sci. 2000; 66 (8): 663-673.
146. Гольдберг Д.М., Каруманчири А., Нг Э., Ян Дж., Элефтериос П., Солеас Г. Прямой газовый хромато-масс-спектрометрический метод для анализа цис-резвератрола в винах: предварительное исследование его концентрации в коммерческих винах. J Agric Food Chem. 1995; 43 (5): 1245-1250.
147. Герреро Р.Ф., Гарсия-Паррилья М.К., Пуэртас Б., Кантос-Вильяр Е. Вино, ресвератрол и здоровье: обзор. Nat Prod Commun. 2009; 4 (5): 635-658.
148. Стервбо У., Ванг О., Боннесен С. Обзор содержания предполагаемого химиопрофилактического резвератрола фитоалексина в красном вине. Пищевая химия. 2007; 101: 449-457.
149. Соболев В.С., Коул Р.Ж. содержание транс-ресвератрола в коммерческих арахисах и арахисовых продуктах. J Agric Food Chem. 1999; 47 (4): 1435-1439.  
150. Хендлер С.С., Рорвик Д.Р., ред., Ред. PDR для пищевых добавок. Издание 2-е: Thomson Reuters; 2008.
151. Уильямс Л.Д., Бердок Г.А., Эдвардс Дж.А., Бек М., Бауш Дж. Исследования безопасности, проведенные на транс-резвератроле высокой чистоты у экспериментальных животных. Пищевой Хим Токсикол. 2009; 47 (9): 2170-2182.  
152. Джонсон У.Д., Моррисси Р.Л., Усборн А.Л. и др. Фармакологические исследования субхронической оральной токсичности и сердечно-сосудистой безопасности резвератрола, природного полифенола с профилактической активностью рака. Пищевой Хим Токсикол. 2011; 49 (12): 3319-3327.
153. Гешер А., Стюард В.П., Браун К. Ресвератрол в лечении рака у человека: насколько сильны клинические данные? Ann NY Acad Sci. 2013; 1290: 12-20.  
154. Американская академия педиатрии. Комитет по злоупотреблению психоактивными веществами и Комитет по делам детей с ограниченными возможностями. Алкогольный синдром у плода и связанные с алкоголем нарушения развития нервной системы. Педиатрия. 2000; 106 (2 Pt 1): 358-361. (PubMed)
155. Бертелли А.А., Джованнини Л., Джаннесси Д. и др. Антиагрегантная активность синтетического и натурального ресвератрола в красном вине. Int J Tissue React. 1995; 17 (1): 1-3.  
156. Koe XF, Tengku Muhammad TS, Chong AS, Wahab HA, Tan ML. Индукционные свойства цитохрома P450 для пищевых продуктов и соединений растительного происхождения с использованием нового мультиплексного анализа RT-qPCR in vitro, инструмента прогнозирования взаимодействия лекарственное средство-пища. Food Sci Nutr. 2014; 2 (5): 500-520.
157. Пивер B, Берту Ф., Дреано Y, Лукас Д. Ингибирование активности CYP3A, CYP1A и CYP2E1 ресвератролом и другими нелетучими компонентами красного вина. Toxicol Lett. 2001; 125 (1-3): 83-91.
158. Регев-Шошани Г., Шосейов О., Керем З. Влияние липофильности на взаимодействие гидроксистильбенов с цитохромом Р450 3А4. Biochem Biophys Res Commun. 2004; 323 (2): 668-673.
159. Detampel P, Beck M, Krahenbuhl S, Huwyler J. Потенциал взаимодействия лекарств ресвератрола. Drug Metab Rev. 2012; 44 (3): 253-265.

Автор публикации: Мария Никоненко - Подписаться на RSS-ленту

Видео плюшка на сегодня:






Комментарии


Данную страницу никто не комментировал. Вы можете стать первым.

Ваше имя:
Ваша почта:

RSS
Комментарий:
Введите символы: *
captcha
Обновить


О Б    Э Т О М    В А М    П Р О С Т О    "П О С Т Е С Н Я Л И С Ь"    Р А С С К А З А Т Ь

ягоды годжи           имбирь и похудение           корица и похудение           лен и похудение

зеленый кофе и похудение           метаболизм и похудение           мифы про похудение           низкоуглеводные диеты для похудения

сода и похудение           соль и похудение           витамины - афера века           японская диета и похудение

Мы в социальных сетях: fasebook google+ twitter

© 2011-2019 maski-lica.ru - Все права защищены